Kerap kebagian peran sebagai pria tangguh, Sizemore terkenal pada 1990-an dengan film-film seperti Harley Davidson and the Marlboro Man, Passenger 57, True Romance, dan Natural Born Killers. Dia melakukan terobosan besar dalam film perang Steven Spielberg pada 1998, Saving Private Ryan, dengan berperan sebagai Sersan Teknis Mike Horvath.

Saving Private Ryan kemudian mencetak nominasi film terbaik di Academy Awards. Selama kariernya, Sizemore telah bekerja dengan sutradara, termasuk Michael Mann, Martin Scorsese, Peter Hyams, Carl Franklin, Oliver Stone, Ridley Scott, dan Michael Bay.

Sizemore juga pernah terlibat kasus hukum. Pada 2003, dia dihukum karena terbukti melakukan kekerasan terhadap kekasihnya saat itu.

Pada 2017, Sizemore tidak mengajukan keberatan atas dua tuduhan kekerasan dalam rumah tangga setelah ditangkap beberapa bulan sebelumnya. Pada 2005, Sizemore dijatuhi hukuman beberapa bulan penjara setelah ketahuan mencoba memalsukan tes urine.

Pada 2007, Sizemore ditangkap karena memiliki sabu. Pada 2019, dia ditangkap lagi karena memiliki berbagai narkotika ilegal.

Sizemore tak menutup-nutupi perjuangannya dengan penyalahgunaan zat terlarang. Dia pernah muncul di Celebrity Rehab With Dr. Drew dan Dr. Phil untuk membahas masalah hukumnya.