Pada pertengahan 2000-an, O'Connor menyambut dua anak lagi. Pada tahun 2004, dia melahirkan seorang putra Shane dari hubungannya dengan penyanyi folk Donal Lunny. Dua tahun setelahnya, dia dikaruniai anak bernama Yeshua dari hubungannya dengan Frank Bonadio.
Tiga pernikahan gagalnya berlangsung kurang dari setahun. Sementara itu, pernikahan keempatnya dengan terapis Barry Herridge berakhir hanya dalam sepekan. Pada saat yang bersamaan, O’Connor juga harus berjuang melawan penyakit mental. Pada 2007 dia mengungkapkan mengidap bipolar.
Dia membuat penggemar ketakutan setelah dia mengunggah video rekaman tangisannya ke Twitter pada tahun 2017. Dia mengaku merasa sendirian sejak kehilangan hak asuh putranya Shane empat tahun sebelumnya.
“Saya sendirian, sama sekali tidak ada orang dalam hidup saya," ujar O'Connor dalam video yang direkam di Travelodge di New Jersey.
Tidak hanya menanggung kerinduan anaknya, O’Connor harus menghadapi kenyataan pahit lagi setelah mendengar kabar Shane bunuh diri pada usia 17 tahun. Dia kemudian mengonfirmasi kematian Shane dengan mengatakan dia telah memutuskan untuk berobat.
Dia mengumumkan keputusannya menjadi mualaf pada Oktober 2018. Dalam sebuah wawancara dengan Ryan Tubridy di acara "The Late Late Show" Irlandia pada 2019, O'Connor membahas perjalanannya menuju Islam. Dia mengaku mempelajari kitab suci dari berbagai agama, mencoba menemukan kebenaran tentang Tuhan.
Semula, O'Connor tidak pernah berpikir akan bergabung dengan suatu agama. Selama mempelajari berbagai agama, dia "menyisakan" Islam untuk dipelajari terakhir, sebab selama ini O'Connor mendapati banyak prasangka masyarakat tentang Islam.
Namun, semua berubah setelah O'Connor membaca kitab suci Alquran. "Saya hanya membaca bab dua saja dari Alquran, dan saya menyadari saya telah 'pulang'. Saya telah menjadi seorang Muslim sepanjang hidup saya dan tidak menyadarinya," ucapnya.
