Pitt menemukan kesuksesan komersial yang lebih besar dengan membintangi film perampokan Steven Soderbergh Ocean's Eleven (2001), dan mengulangi perannya dalam sekuelnya. Ia mengukuhkan statusnya sebagai pemeran utama dengan membintangi film hiburan terlaris seperti film epik sejarah Troy (2004), film kriminal romantis Mr. & Mrs. Smith (2005), film horor World War Z (2013), dan film aksi Bullet Train (2022).
Pitt memenangkan Academy Award untuk Aktor Pendukung Terbaik atas perannya sebagai pemeran pengganti dalam Once Upon a Time in Hollywood (2019) karya Quentin Tarantino. Dia dinominasikan Oscar untuk perannya dalam drama fiksi ilmiah 12 Monkeys (1995), film romansa fantasi The Curious Case of Benjamin Button (2008) dan drama olahraga Moneyball (2011).
Ia juga membintangi film-film terkenal seperti Babel (2006), The Assassination of Jesse James by the Coward Robert Ford (2007), Burn After Reading (2008), Inglourious Basterds (2009), The Tree of Life (2011), dan The Big Short (2015).
Pada tahun 2001, Pitt mendirikan perusahaan produksi Plan B Entertainment.[3] Sebagai produser, ia memenangkan Academy Award untuk Film Terbaik untuk 12 Years a Slave (2013) dan dinominasikan untuk Moneyball (2011) dan The Big Short (2015). Pitt dinobatkan sebagai Pria Terseksi versi People's Sexiest Man Alive pada tahun 1995 dan 2000.
